همه چیز درباره واکسن های کرونای ایرانی - مجله خزرکوه

دکتر زهره دنیاگیری زاده، مهندس پروتئین و طراحی دارو و مدیر بخش تحقیقات و توسعه داروهای نوترکیب و واکسن در گفت وگو با ایسنا، از آخرین تحقیقات و یافته ها درباره واکسن کرونا، واکسن های مجوز داده شده در ایران و همچنین ساخت واکسن کرونای ایرانی می گوید. او همچنین در این گفت وگو از زمان مناسب تا ملاحظات برای تزریق واکسن و ایمنی جمعیت می گوید که در ادامه می خوانید.

ابتدا به فرایند ساخت واکسن در دنیا اشاره ای داشته باشید و اینکه واکسن های دنیا چه ویژگی ها و وجه تمایزی از یکدیگر دارند؟

تکنولوژی و فناوری هایی که برای فراوری و توسعه واکسن های SARS-COV-2 استفاده شده بر اساس دو نوع فناوری است:

الف- روش کلاسیک و قدیمی که سال های طولانی است از این روش برای فراوری واکسن علیه بیمارهایی مختلف استفاده می گردد و خود شامل دو دسته می گردد:

دسته اول: استفاده از ویروس کامل که می تواند به صورت ویروس زنده ضعیف شده یا کشته شده باشد. واکسن غیرفعال (یا واکسن کشته شده) یک واکسن متشکل از ذرات ویروس است که در آزمایشگاه کشت شده و سپس توسط روش های شیمیایی یا حرارتی، ذرات ویروس را غیرفعال می نمایند تا ظرفیت فراوری بیماری را از دست دهند. در مقابل، واکسن های زنده از پاتوژن هایی استفاده می نمایند که هنوز زنده هستند، ویروس را در محیط آزمایشگاهی پاساژ و کشت می دهند، اما تقریباً همواره رقیق می شوند، یعنی تضعیف می شوند. واکسن های زنده نسبت به کشته شده، پاسخ ایمنی بهتری در بدن ایجاد می نمایند، اما استفاده از این واکسن ها در افراد مبتلا به نقص دستگاه ایمنی سلولی مناسب نیست.

واکسن های سرخجه، سرخک و اوریون ویروس زنده تضعیف شده اند و واکسن های فلج اطفال تزریقی و هاری به صورت کشته شده هستند.

واکسن های سینوواک، سینوفارم چین، کووکسین هند و سه واکسن ایرانی که علیه کووید19 ساخته شده اند، مبتنی بر ویروس های کشته شده اند و واکسن های ایمنی هستند، اما پاسخ ایمنی مناسب را ایجاد نمی نمایند (ایمنی سلولی) و برای ایجاد پاسخ ایمنی مناسب احتیاج به تکرار واکسیناسیون است، همچنین از ادجوانت های یاریی برای ایجاد ایمنی مناسب استفاده می گردد.

دسته دوم: استفاده از یکی از اجزای ویروس مثلاً پروتئین های گل میخی بر سطح ویروس کرونا است که نقش مهمی در جهت عفونت ویروس ایفا می نمایند، SARS-COV-2 به وسیله پروتئین های گل میخی خود به گیرنده های خود بر سلول های انسانی متصل می گردد. واکسنی که توسط شرکت نواواکس ساخته شده بر اساس نانوذرات پروتئین نوترکیب گل میخی است. همچنین واکسن همکاری مشترک انیستتو پاستور ایران و کوبا نیز به صورت پروتئین نوترکیب است، اما تفاوت هایی با واکسن نواواکس دارد. در واکسن کوبا آن دمین و ناحیه پروتئین گل میخی که به گیرنده بر سطح سلول انسان متصل می گردد در نظر گرفته شده است (یعنی بخشی از دمین RBD) که این دمین به توکسویید کزاز کنژوگه شده و یک واکسن دوگانه فراوریشده است، اما توکسویید کزاز باعث بیماری کزاز نمی گردد، بلکه باعث تحریک بیشتر سیستم ایمنی می گردد. در مقابل، در واکسن نواواکس کل پروتئین گل میخی در نظر گرفته شده و طراحی سازه ژنی آن به صورتی است که به صورت ذرات شبه ویروس (VLP) و کروی است، همچنین فرمولاسیون و ادجوانت هایی که برای این نوع واکسن ها استفاده شده است، متفاوت است.

واکسن های بر پایه پروتئین نوترکیب واکسن های ایمنی هستند و مناسب برای افراد آسیب پذیر و حساس اند. از این نوع واکسن ها می توان به واکسن هپات ب اشاره نمود. اما این نوع واکسن ها پاسخ ایمنی مناسب را ایجاد نمی نمایند (ایمنی سلولی) و برای ایجاد پاسخ ایمنی مناسب احتیاج به تکرار واکسیناسیون است، همچنین از ادجوانت های یاریی برای ایجاد ایمنی مناسب استفاده می گردد. برای مثال در واکسن نواواکس از ادجوانت ماتریکس M برای تحریک بیشتر سیستم ایمنی استفاده می گردد.

ب- فناوری های جدیدی که آن ها هم به دودسته تقسیم می شوند:

دسته اول: استفاده از DNA یا RNA: در فراوری واکس های فایزر-بایونتک و مدرنا از RNA پروتئین گل میخی ویروس کرونا استفاده شده است. در این حالت به جای تزریق پروتئین ویروسی مثل واکسن نوواکس و کوبا، فرد مواد ژنتیکی (mRNA) را دریافت می نماید که این مواد ژنتیکی، پروتئین گل میخی ویروسی را کددار نموده و وقتی که این دستورالعمل های ژنتیکی به قسمت فوقانی و بالایی بازوها تزریق می گردد، سلول های عضلانی با ترجمه این کدها، پروتئین های ویروسی را مستقیماً در بدن ایجاد می نمایند. نزدیک به یک دهه است که واکسن های مبتنی بر این پلتفرم در بیماری های ویروسی دیگر مانند آنفلوانزا، هپاتیت C، ایدز و ابولا مورد تحقیق و آنالیز است، همچنین محققین از این فناوری برای درمان سرطان در حال تحقیق و پژوهش هستند.

دسته دوم: وارد کردن قسمتی از ژنوم ویروس کرونا (بخشی که حاوی توالی ژن های مربوط به پروتئین گل میخی است) به داخل بدن انسان به وسیله اضافه کردن آن به ژنوم یک ویروس دیگر (به عنوان حامل) که برای ما بیماری زا نیست، به این نوع واکسن ها حامل های ویروسی گفته می گردد. واکسن شرکت هایی مانند آسترازِنِکا، جانسون و جانسون و اسپوتنیک روسیه از این فناوری برای فراوری واکسن استفاده نموده اند.

برای مثال پژوهشگران دانشگاه آکسفورد دستورالعمل ژنتیکی ساخت پروتئین گل میخی را به ویروس سرماخوردگی شامپانزه منتقل نموده اند؛ به این ترتیب سیستم ایمنی، ویروس دست کاری شده را شبیه ویروس کرونا می بیند و می تواند یاد بگیرد چگونه با آن مبارزه کند. همچنین از نظر ژنتیکی، آدنویروس را تغییر داده اند و مواد ژنتیکی بیماری زایی ندارند و تکثیر نمی شوند، به عنوان یک عارضه، منجر به بیماری نمی شوند، همچنین ماده ژنتیکی آدنوویروس ها وارد ژنوم بدن ما نمی گردد و جای نگرانی وجود ندارد.

در دو دهه اخیر بیش از 250 پژوهش در ارتباط با این فناوری وجود داشته و واکسن ابولا که در بازار موجود است بر اساس این فناوری فراوریشده است.

ایران به کدام یک از واکسن ها مجوز اضطراری داده است، در خصوص این واکسن ها شرحات بیشتری دهید؟

کلیه واکسن های کرونا که تا به امروز در کشورهای مختلف دنیا در حال تزریق هستند، مجوز استفاده اضطراری گرفته اند و در کنار آن همچنان در حال ادامه آزمایش ها بالینی هستند.

ایران به چهار واکسن اسپوتنیک وی، کووکسین، سینوفارم و اکسفورد مجوز اضطراری داده که البته واکسن اکسفورد هنوز وارد کشور نشده است.

واکسن اسپوتنیک وی در بسیاری از کشورها استفاده شده است، همچنین از اتحادیه اروپا نیز درخواست مجوز شده است. این واکسن همان طور که اشاره شد جز واکسن های حامل ویروسی است که از آدنوویروس ها برای حمل بخش های از ژن ویروس کرونا یا همان پروتئین گل میخی استفاده می گردد. تزریق این واکسن در دو نوبت است که در تزریق بار نخست و دوم آن از دو آدنوویروس مختلف استفاده می گردد. به این ترتیب، توانایی سیستم دفاعی انسان در مقابل ویروس کرونا افزایش می یابد. اطلاعاتی که پس از انجام آزمایش های بالینی منتشر شد نشان داد که این واکسن بیش 91.6 درصد در مقابله با ویروس کرونا مؤثر است، اما 100 درصد از مرگ ایمنی ایجاد می نماید، همچنین این واکسن عوارض جدی به دنبال نداشت.

واکسن سینوفارم به صورت واکسن ویروس غیرفعال شده است که باید دو نوبت تجویز گردد. نتایج فاز سوم این واکسن هنوز منتشر نشده، اما طبق گزارش ها کارایی این واکسن 79 تا 86 درصد است، اما 100 درصد از مرگ ایمنی ایجاد می نماید و تا کنون در حدود 20 کشور تزریق شده است.

واکسن کووکسین ساخت موسسه باهارات بیوتک کشور هندوستان است که باید دو نوبت تجویز گردد. این واکسن بر پایه ویروس غیرفعال شده است و نتایج اولیه فاز سوم آن گزارش شد که قابل قبول بود. طبق گزارش ها این واکسن حدود 81 درصد اثربخشی داشته، اما 100 درصد از مرگ ایمنی ایجاد می نماید، این واکسن در استان های مختلف کشور هند تزریق شده است و نخست وزیر هند نیز این واکسن را تزریق کرد.

واکسن آکسفورد که بر پایه حامل ویروسی فراوریشده است. این واکسن در چندین کشور تائید شده و جزو سهمیه کوواکس ایران هم است. واکسن آکسفورد در کشورهای انگلیس، هند، کره جنوبی و روسیه فراوری می گردد و ایران واکسن ساخت روسیه و کره جنوبی را تائید نموده است. این واکسن در دو نوبت به فاصله 12 هفته تزریق می گردد، اثربخشی این واکسن بعد از تزریق دو دوز استاندارد 70 درصد است، اما اثربخشی این واکسن با توجه به نیم دوز و یک دوز استاندارد 90 درصد گزارش شده است. همچنین اگر فاصله بین دو دوز کمتر از 5 هفته باشد، اثربخشی 55 درصد گزارش شده و هنگامی که 12 هفته باشد این اثربخشی بالای 80 درصد گزارش شده است.

از تحقیقات در زمینهٔ ساخت واکسن های ایرانی بگویید. با توجه به پیشینه علمی ایران تا چه اندازه می توان به فراوری واکسن ایرانی امیدوار بود؟

پاندمی کرونا سبب شد که ساخت واکسن برای این ویروس در دنیا رکورد جدیدی ثبت کند، به طوری که باگذشت یک سال از شیوع این ویروس، چندی است ساخت و فراوری واکسن کرونا در کشورهای مختلف و همچنین کشور ما شروع شده است. محققان ایرانی بیشتر بر روی واکسن های مبتنی بر ویروس غیرفعال شده و همچنین پروتئین نوترکیب مشغول به فعالیت هستند، به طوری که موسسه های برکت، کیاژن و وزارت دفاع پلتفرمی که برای فراوری واکسن کرونا شروع کردند بر پایه ویروس غیرفعال شده است و موسسه برکت وارد فاز دوم کارآزمایی بالینی شده است. فاز سوم کار آزمایی بالینی مرحله بسیار مهمی است، زیرا تعداد افراد بیشتری در این مرحله شرکت می نمایند و می توان تأثیر واکسن را بر قومیت ها، نژادها و افراد مختلف آزمایش کرد. گفتنی است که هیچ واکسنی بدون گذراندن موفقیت آمیز هر سه مرحله کارآزمایی بالینی نمی تواند مورد تائید باشد. واکسن هایی که در دنیا به مردم تزریق می گردد هم اگرچه در فاز سوم کارآزمایی بالینی قرار دارند، اما نتایج اولیه ای از فاز سوم مطالعه خود ارائه دادند.

همچنین چندین موسسه و شرکت در ایران بر روی واکسن های مبتنی بر پروتئین نوترکیب مشغول به فعالیت هستند، اما تا فراوری انبوه این واکسن های ایرانی باید برای افراد گروه پرخطر و حساس واکسن خریداری گردد و سرعت واکسیناسیون افزایش یابد.

در خصوص پیشینه فراوری واکسن در ایران طی سال های اخیر بیشتر شرح دهید؟

واکسن های هاری و فلج اطفال خوراکی فراوری ایران بر پایه ویروس غیرفعال شده هستند. این نوع واکسن ها در سه مرحله فراوری می شوند:

1) فراوری بذر اولیه ویروس

2) غیرفعال سازی ویروس

3) خالص سازی واکسن.

واکسن های بر اساس پروتئین نوترکیب فراوریشده در ایران مانند واکسن هپاتیت B است. در این نوع واکسن ها تنها بخشی از ویروس در نظر گرفته می گردد، فراوری این نوع واکسن ها در دو مرحله upstream و downstream انجام می گردد. در مرحله upstream ژن مورد نظر در یک وکتور وارد و یک کانستراکت ژنی طراحی می گردد، سپس به یک سلول میزبان انتقال داده می گردد تا پروتئین مورد نظر در سلول میزبان بیان گردد. در ادامه در مرحله downstream پروتئین بیان شده در سلول میزبان توسط روش های مختلف کروماتوگرافی تخلیص و سپس فرمولاسیون می گردد.

چه موانع و مشکلاتی در جهت پژوهش و تحقیق واکسن ها وجود دارد؟

نکته ای که وجود دارد این است که کار کردن در مراکز تحقیقاتی و آزمایشگاه ها، بسته به نوع فعالیت، ماهیت نمونه های تحت آزمایش (مثلاً ویروس و یا باکتری مورد آزمایش) می تواند کارکنان آزمایشگاه را با خطرات مختلفی روبرو سازد. بنابراین آزمایشگاه ها با توجه به ساختار، نحوه طراحی، امکانات و تجهیزات و نوع نمونه های مورد آزمایش، در سطوح مختلف ایمنی زیستی تقسیم بندی می شوند (BSL-4، BSL-3، BSL-2، BSL-1)، تا همه کارکنان بتوانند تحت آن شرایط با حداکثر ایمنی ممکن به کار خود ادامه دهند. برای مثال هنگام انجام روش های تشخیصی معمول و یا کار با نمونه های آزمایشگاهی HIV یا ویروس هرپس سیمپلکس احتیاج به سطح ایمنی BSL-2 است. اما تحقیقات بر روی عوامل بیماری زایی که به وسیله تنفس باعث بیماری های کشنده در انسان شده مانند ویروس SARS-COV-2 الزامات آزمایشگاه ها با ایمنی زیستی سطح 3 (BSL-3) احتیاج است که این خود به تجهیزات و امکانات خاص احتیاج داشت و فراهم آوردن این تجهیزات یک چالش اولیه برای فراوری این نوع واکسن ها در مرحله کشت ویروس بود.

اما فراوری واکسن های بر پایه پروتئین نوترکیب احتیاج به سطح ایمنی سطح 3 ندارد، بلکه احتیاج به سطح ایمنی 2 دارد. هرچند که فراوری این نوع واکسن ها هزینه بر است، اما ایران زیرساخت های فراوری این نوع داروها و واکسن های پروتئین نوترکیب را دارد. برای مثال اینترفرون بتا -1 آ زیرجلدی با نام تجاری رسیژن که برای درمان فرم های عود نماینده بیماری ام اس استفاده می گردد، علاوه بر این در درمان بیماران مبتلا به کووید19 هم مورد استفاده قرار می گیرد، یک پروتئین نوترکیب است که توسط این پلتفرم ساخته شده است.

چه ملاحظاتی برای تزریق واکسن ها وجود دارد؟ به مهم ترین آن ها اشاره کنید؟

اگر فردی سابقه آلرژی شدید یا شوک آنافیلاکسی داشته باشد یا به اجزای تشکیل دهنده واکسن ها آلرژی داشته باشد، نباید واکسن کرونا را دریافت کند. اما آلرژی های فصلی و آلرژی به حیوان خانگی، گرده گل، مواد غذایی، لاتکس و ... مسئله ای برای تزریق واکسن ایجاد نمی نماید. بهتر است فرد دو هفته قبل از تزریق واکسن، واکسن دیگری دریافت ننموده باشد.

اگر فردی با دریافت دوز اول دچار شوک آنافیلاکسی، تب بالای 40درجه و تشنج شد، از دریافت دوز دوم واکسن باید خودداری کند.

همچنین اگر فرد در زمان تزریق واکسیناسیون تب داشته باشد، تزریق انجام نمی گیرد و واکسیناسیون بعد از نرمال شدن تب انجام می گیرد.

در بیمارانی که داروهای ساپرسور و سرکوب گر سیستم ایمنی استفاده می نمایند (در سرطان و بیماری های خاص) و یا در بیماران با نقص سیستم ایمنی ممکن است با تزریق واکسن ایمنی کافی ایجاد نگردد، بنابراین با نظر پزشک متخصص خود واکسیناسیون به گونه ای برنامه ریزی گردد که داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی 2 تا 4 هفته قبل از تزریق و 2 تا 4 هفته بعد از تزریق به تعویق بیفتد، البته با نظر پزشک درصورتی که شرایط بیمار اجازه دهد. افرادی که داروی ریتوکسیمب مصرف می نمایند با توجه به نظر پزشک متخصص خود این دارو را چهار هفته قطع نمایند زیرا این دارو به سلول های B متصل می گردد.

افرادی هم که به کرونا مبتلا شده اند هم می توانند واکسن کرونا را دریافت نمایند، حتی در مطالعات نشان داده شده که دریافت یک دوز واکسن در این افراد می تواند ایمنی مناسب را ایجاد کند. بهترین زمان تزریق واکسن در این افراد سه ماه بعد از ابتلا است، اما اگر کمتر از این زمان واکسن در دسترس داشتند، درصورتی که چهار هفته از بیماری آن ها گذشته و هیچ علائمی ندارند می توانند با نظر پزشک خود واکسن را دریافت نمایند.

جهش های ویروس کرونا چقدر می توانند خطرناک باشند و سبب کاهش کارایی واکسن ها شوند؟

ماده ژنتیکی ویروس کرونا RNA است که حدود سی هزا نوکلئوتید یا رمزهای ژنتیکی دارد و هنگامی که ماده ژنتیکی این ویروس در بدن ساخته می گردد می تواند این رمزهای ژنتیکی دچار تغییر شوند که اصطلاحاً جهش خوانده می گردد. جهش ها جز عملکرد ویروس هستند و همواره به خودی خود بد نیستند و حتی می توانند باعث ضعیف تر شدن ویروس شوند. مسئله ای که در جهش مهم است این است که در کدام ناحیه ژنتیکی ویروس رخ دهد، در ژنوم 30000 نوکلئوتیدی ویروس کرونا؛ 6000 هزار نوکلئوتید آن از لحاظ تنوع ژنتیکی برای ما اهمیتی ندارد، اما جهش در ناحیه ژنتیکی پروتئین گل میخی از اهمیت بالایی برخوردار است. همچنین هرچه ویروس با سرعت بیشتری جهش یابد رفتار آن با سرعت بیشتری تغییر می نماید. ویروس کرونا دارای یک ژنوم تقریباً بسیار عظیم است و تقریباً سه برابر بیشتر از نوکلئوتیدهای موجود در ویروس آنفلوانزا و ایدز است و همچنین ویروس کرونا مکانیسم تصحیح تکثیر دارد (مکانیسم proofreading: یعنی مکانیسمی دارند که در صورت اشتباه در تکثیر، آن اشتباه تصحیح می گردد)، بنابراین ویروس SARS-COV-2 با سرعت خیلی کمتری دچار جهش می شوند. برای مثال ویروس آنفلوانزا با چنان سرعتی جهش می یابد که باید هر سال واکسن آن اصلاح گردد، اما سرعت جهش در ویروس کرونا تقریباً نصف بوده و این مسئله در طراحی واکسن ها یاری می نماید.

جهش هایی که اخیراً باعث نگرانی هایی شده جهش های انگلیسی، آفریقای جنوبی و برزیلی بوده است که البته شواهدی علمی و دقیق از افزایش شدت بیماری در این سه جهش وجود نداشته و همچنین هنوز واکسن ها بر این جهش ها کارایی لازم را دارند، و تنها در جهش آفریقای جنوبی احتمال کاهش اثربخشی واکسن وجود دارد.

همان طور که اشاره شد واکسن ها بر پایه ویروس کامل یا بخشی از ویروس یا همان پروتئین گل میخی است، این پروتئین قسمت های مختلفی دارد و دیده شده که در جهش ها تنها قسمت های بسیار کوچکی از آن تغییر می نماید، یعنی ممکن است بعضی از آنتی بادی ها اتصال خوبی ایجاد ننمایند، اما آنتی بادی های بسیاری هستند که به قسمت های مختلف پروتئین گل میخی متصل شده و باعث ایمنی می گردد. همچنین پاسخ ایمنی فقط ایمنی آنتی بادی ها نیست و باید به ایمنی سلولی هم توجه کرد.

اما در هر صورت برای اینکه جلوی جهش های ویروس کرونا گرفته گردد باید واکسیناسیون با سرعت بیشتری انجام پذیرد.

آیا تزریق واکسن باعث ناقل شدن افراد شده و مواد تشکیل دهنده واکسن برای دیگران خطری محسوب می گردد؟

افرادی که واکسن کرونا را دریافت می نمایند به دلیل واکسیناسیون ناقل نمی شوند، حتی اگر آن واکسن بر اساس ویروس کامل باشد، باز به دلیل تزریق واکسن ناقل ویروس نمی شوند، زیرا این ویروس و باعث عفونت زایی و سرایت به دیگران نمی گردد.

دلیل ماسک زدن افراد بعد از تزریق واکسن چیست؟

فرد دریافت نماینده واکسن در صورت تماس با فرد بیمار یا فرد ناقل کرونا ممکن است ناقل ویروس برای افراد دیگر گردد، زیرا کارایی این واکسن ها صد در صد نیست. واکسن ها صد در صد از موارد شدید و مرگ ومیر جلوگیری می نماید، اما ممکن است فرد دریافت نماینده واکسن در صورت تماس با بیمار کرونایی به یک بیماری خفیف مبتلا گردد. همچنین هنوز شواهد علمی دقیقی وجود ندارد که واکسن ها علاوه بر اینکه از بیمار شدن جلوگیری می نمایند می توانند از ناقل شدن افراد نیز جلوگیری نمایند. هرچند تحقیقات امیدوارنماینده ای در اسپانیا گزارش شد که واکسن ها توانسته اند از ناقل شدن افراد هم جلوگیری نمایند. اما در مقابل، تحقیقاتی که بر روی موش آزمایشگاهی انجام شد، نشان داد که آنتی بادی ایجادشده از ابتلای کرونا یا تزریق واکسن توانسته از تکثیر ویروس در ریه جلوگیری کند، اما هنوز ویروس در بینی توانایی تکثیر داشت. بنابراین تا تکمیل شدن تحقیقات توصیه می گردد تا زمانی که 70 درصد مردم واکسینه نشدند همچنان افراد واکسینه شده ماسک بزنند.

آیا زنان باردار و شیرده هم می توانند واکسن کرونا را دریافت نمایند؟

درست است که زنان باردار و شیرده در تحقیقات واکسن شرکت داده نشدند اما با این حال مرکز مدیریت و پیشگیری بیماری یا CDC توصیه می نماید این افراد مخصوصا اگر جز گروه های پرخطر یا کادر درمان هستند، اقدام به تزریق واکسن نمایند، چون هیچ اطلاعاتی از خطر واکسن ها بر زنان باردار وجود ندارد.